新型兽用纳米乳载药系统在大鼠体内的药代动力学研究

乳 系统在大鼠体内的代动力学研究(江苏农牧科技职业学院，泰州225300)时菲菲，王 媳，秦 枫，陈晓兰，高建如，魏 宇，张 龙\"摘 要：为了解氟苯尼考纳米乳(FFNE)在大鼠体内药代动力学行为，本试验以氟苯尼考溶液(FFSol)为参比制

剂，以30 mg/kg剂量给大鼠灌胃和肌内注射给药，分别于给药后0. 5、1、2、4、8、12、24、36、48、72 h采血，利用高效 液相色谱法测定血浆中氟苯尼考含量，利用DAS 2. 0软件计算房室模型与非房室模型条件下药代动力学参数。结

果显示，在两种给药方式下，FFNE与FFSol在大鼠体内均符合二室模型。灌胃给药后,FFNE与FFSol在房室模

型条件下AUC\" x)分别为1 085. 047和2 176.490 mg/L・h,半衰期分别为10. 566和13. 687 h,FFNE的相对生

物利用度为187. 4%。肌内注射给药后，FFNE与FFSol在房室模型条件下AUC\" x)分别为1 530. 55和

3 243. 338 mg/L・h,半衰期分别为7. 533和13. 335 h,FFNE的相对生物利用度为211 9%。结果表明，FFNE通

过灌胃和肌内注射给药在大鼠体内分布较广，灌胃相对肌内注射吸收差，消除快。将氟苯尼考制成纳米乳剂后促 进了氟苯尼考的吸收，氟苯尼考的生物利用度显著提高。关键词：氟苯尼考；纳米乳；药代动力学；生物利用度中图分类号：S859.79

文献标识码：A开放科学(资源服务)标识码(OSID):Doi： 10. 131/j. cnk! 1671-7236. 2019 04 033

Study on Pharmacokinetics of 4 Novel Veterinary NanoemulsionDrug Loading System in RatsSHIFeifei, WANG Jing, QIN Feng, CHEN Xiaolan, GAO Jianru, WEI Yu, ZHANG Long\"

(Jiangsu Agri~animal Husbandry Vocational College , Taizhou 225300, China)Abstract: To study the pharmacokinetics behavior of florfenicol nanoemulsion in rats, florfenicol

solutionwaschosenasthecontrastmedicine,themedicinewastakenoralandintramusculardose

of30mg/kgbodyweight,andsampledat0 5,1,2,4,8,12,24,36,48and72h$Theconcentrations offlorfenicolin plasmasamples were detected by a high performanceliquid chromatography

(HPLC) method$Thedata wereanalyzed withthepharmacokineticprogram DAS2$0$There-

sultsshowedthattheconcentration-timecourseofflorfenicolsolutionandflorfenicolnanoemul- sioninplasmafiteda2-compartmentopen model$TheparametersofFFNE and FFSolunder

compartmental model after oral administration,AUC(0—x)were 1 085 047and2176 490 mg/L・h,

half-life were 10$566 and 13$687 h,the relative bioavailability of florfenicol nanoemulsion was

187 4% $TheparametersofFFNEandFFSolundercompartmentalmodelafterintravenousad- ministation, AUC(—X) were 1 530. 55 and 3 243. 338 mg/L • h respectively, the half-life were

7.533and13 335h,respectively,andtherelativebioavailabilityofflorfenicolnanoemulsion was收稿日期:2018-11-28基金项目：江苏农牧科技职业技术学院科研课题(NSF201805)%江苏农牧科技职业技术学院科研课题(NSFPT201836)%江苏高校“青蓝工程”项

目；学院“凤凰人才工程”项目(10434014001)作者简介：时菲菲(1985-)，女，内蒙古赤峰人，硕士，讲师，研究方向：药物制剂与药物分析，E-mail$ff7996@126. com\"通信作者：张 龙(1966-),男，江苏泰州人，博士，教授，研究方向：药物新剂型研发,E-mail:longz98@163. com4时菲菲等:新型兽用纳米乳载药系统在大鼠体内的药代动力学研究1237211. 9%. The results indicated that FFNE had an adequate distribution in rats after intramscular

and oral administration, however, elimination rate was faster by oral administration than by intra­

muscular of most rats. The prepared florfenicol nanoemulsion promoted absorption of florfenicol, and the bioavailability of florfenicol nanoemulsion was significantly improved.Key words: florfenicol ； nanoemulsion ； pharmacokinetic ； bioavailability氟苯尼考(florfenicol, FF)是一种新型酰胺醇

类动物专用抗菌药，其抗菌活性及抗菌谱明显优于 平购自Mettler Toledo仪器公司；集热式恒温磁力 搅拌器(HWCL-3型)购自郑州长城科工贸有限公

甲3霉素及氯霉素，结构中抑制骨髓造血机能的

-0H和-NO：基团被F原子及-CH3SO2基团所取

代，在保持其抗菌活性的同时无潜在致再生障碍性 贫血作用[12],安全性高，在畜牧兽医领域得到广泛 关注[34] „氟苯尼考由美国先灵一葆雅公司研制并 成功上市，中国于1999年用于防治畜禽细菌性疾病

作为国家二类新兽药批准上市，近年来广泛应用于 畜牧业和水产养殖业。国内外关于氟苯尼考在畜禽

及水产动物体内的药代动力学相关报道较多，但却

鲜见关于氟苯尼考制剂在动物体内药代动力学的报 道，这可能与氟苯尼考的难溶解性了制剂种类 有关，目前氟苯尼考以粉剂、预混剂、溶液剂为主。

纳米乳是由油相、水相、表面活性剂形成的0/W、

W/O或双连续相载药系统具有增溶、延长药物

在体内代谢半衰期的作用[6]0本课题组成功研制了

氟苯尼考纳米乳本研究以大鼠为试验动物，以氟

苯尼考溶液(florfenicol solution, FFSol)作为参比

制剂，开展了氟苯尼考纳米乳(florfenicol Nanoe­

mulsion ,FFNE)在灌胃给药及肌内注射给药条件下

的药代动力学研究 及生 物 性 ，解氟苯尼考纳米乳在动物体内的药代动力学特征,

为氟苯尼考纳米乳临床合理用药提供理论依据。1材料与方法1.1材料1.1.1试验动物 健康雄性SD大鼠24只，平

均体重(200 + 20)g,购自扬州大学比较医学中心(生 产许可证号:SCXK(苏)20170007)。1.1.2药品与试剂 氟苯尼考纳米乳，自研；氟

苯尼考溶液,自制；氟苯尼考标准品，9& 0% (批号:

FY3482K1078),购自南通飞宇生物科技有限公司;

乙7 (批号：R141201，色谱纯)、甲醇(批号:

R141278,色谱纯)均购自DIKMA公司；磷酸(批

号：20161027,分析纯)购自国药集团。1.1.3仪器 高效液相色谱仪(LC10ATvp,紫

外检测器)购自日本岛津公司;AB204S电子分析天

司；高速离心机(1-14)购自Sigma公司。1.2方法1.2.1给药及样品采集 健康SD雄性大鼠24

只，试验前适应性喂养3d。随机分成4组，每组6 只，给药前均禁食不禁水12 h0给药途径为口服灌 胃给药和肌内注射给药，2个参比组分别灌胃及肌内

注射给予FFSoK相当于氟苯尼考30 mg/kg), 2个受试

组分别灌胃及肌内注射给予FFNE(相当于氟苯尼 考30 mg/kg)。4组分别于给药前采空白血，收集

血浆，于给药后 0. 5、1、2、4、8、12、24、36、48、72 h 颈 静脉采血，每次采血0. 5 mL注入抗凝管中,

3 000 r/min离心10 min,收集上层血浆，一40 °C保

存备用。1.2.2血浆样品处理与制备 精密吸取0.2 mL

血浆样品于离心管中，加入0. 5 mL磷酸盐缓冲液

(0. 1 mol/L,pH 7. 0),于漩涡混合器上混合2 min, 1 mL乙酸乙酯提取两次，合并两次提取的有机相,

45 C氮气吹干后，加入0. 5 mL流动相，涡旋1 min,

充分溶解残留物,12 000 r/min低温高速离心10 min,

吸取上清液20 %L,HPLC进样检测。1.2.3

色谱条件 色谱柱：InerSustain C18

(250 mm j 4. 6 mm, 5 %m);流动相：乙 7 一水一磷

酸(35 : 65 : 0. 02,V/V/V),流速：1 mL/min,检测

波长：224 nm,进样量：20 %L，柱温：25 C。1.2.4方法学考察1.2.4. 1专属性考察 取空白血浆、氟苯尼考标

准品、血浆样品，按1. 2. 2项下操作处理样品，按

1. 2. 3色谱条件分别进行分析,记录色谱图。1.2.4. 2线性关系 精密吸取健康雄性SD大

鼠空白血浆500 %L，加入1 000 %L的氟苯尼考标准

工作液(2. 117 mg/mL),制得浓度为211. 7 %g/mL 的标准添加样品，按血浆样品处理方法进行处理，并

逐级稀释为浓度为 105. 85、52. 93、26. 46、13. 23、

6. 62,3. 31,1. 65和0. 83 %g/mL的系列溶液，分别

进样检测，记录色谱图。以氟苯尼考标准添加样品 浓度(X)为横坐标、色谱峰面积(Y)为纵坐标进行线

1238中国畜牧兽医46性回归，得到标准曲线方程和相关系数。1.2.4.3

件DAS 2. 0对所得数据拟合,计算氟苯尼考溶液及 氟苯尼考纳米乳的房室模型与 室模型主要药动

精密度 在1.2.3色谱条件下，取52. 93 %g/mL标准添加溶液进样20 %L，测定氟苯

学参数，以公式 F = [D3tandadXADCtXAUCStandard ] X

100%计算氟苯

尼考峰面积，重复测定6次，计算 峰面积和相对

标。1.2.4.4相对回收率 取空白血浆，添加标准溶

米乳 体内的相对生物利用度，其中,AUC,药一时曲线下面积;D,给药剂量。液适量，配成含氟苯尼考浓度为26. 46,52. 93和

79. 39 %g/mL的溶液各3份，按1.2.2方法进行样

2结果2.1专属性考察白 血 （氟 苯

品 。进样20 %L，测定峰面积，利用线性方程计

算实测氟苯 算对 照 品 及 氟 苯 血1. 2. 5 FFNE药代动力学 精密量取各采样点

样品 HPLC

1可知,

测 得 到 的 1 。 由的血浆样品200 %L,按1. 2. 2 按照1.2.3

样品 1,，测定样品血药浓下，血浆中内源性物质不干扰氟苯 的检测，氟苯 保留时间约为7.6 min。，绘制血药 一时间曲线。利用药代动力学软5oo 4oo 3oo 2oo 1OO

2AnIeAsuodsH

A-°nIeA°suods°H

005o 0o 5O

0

5.0 7..时间 Time/min5oo 4oo 3oo 2oo 1OO

0

O0

2.5

5.0 7.5 时间 Time/minB10.0A-°nIEA°suods°H

0 2.5

5.0 7.5 时间 Time/minC10.0A,空白血浆；B,氟苯尼考标准品；C,血浆样品A?Blank plasma；B,Fiorfenicol reference substance；C,Plasma sample图1氟苯尼考在大鼠血浆中的色谱图Fig. 1 Chromatograms of fiorfenicol in rat plasma2.2线性范围积为252 251,相对标准偏差RSD为0. 81% （表1）, 表明方法精密度良好。由图2可知，氟苯尼考浓度在0. 83〜105. 85 %g/mL 范围内与峰面积线性关系良好，回归方程为:Y =

4 714. 8X+1 397. 7,R2 =0. 9995。2.4相对回收率相对回收率结果见表2。由表2可知，添加氟苯

标准品低、中、高3

2.3氟苯

样品血浆样品溶液重复进样6次，测得氟别为 97. 95%、98. 15% 和 98. 71% , RSD 分别为0. 41%、0. 52%和0. 17%，表明回收率高。苯尼考峰面积范围在250 233〜255 998,平均峰面

4时菲菲等:新型兽用纳米乳载药系统在大鼠体内的药代动力学研究1239浓度 Concentration/(u g/mL)图2氟苯尼考血浆样品标准曲线Fig. 2 Standard curve of florfenicol plasma sample表1精密度试验结果Table 1 Resutt of precision experiment号浓度峰积峰积No$1RSD/ %Concentration/ (%g/mL)Peak area250588252321Averagepeakarea23456表2加样回收率试验结果52 932559982525152522510. 81250233251852Table2 Resultofrecoverytest号添加 ：实测 :回收率平均回收率No$1Addedconcentrations/

(%g/mL)Measuredconcentrations/

(%g/mL)25932581Recovery rate/ %Averagerecovery

rate/ %9795RSD/ %2697990 412315293975498 3397732602517398150. 522317939518801987198 90986652 2578527833782698710. 172398 572.5 FFNE药代动力学研究健康雄性SD 和FFNE,采血

药浓度，且其释放药物过程平稳缓慢，FFNE较FF-

Sol达最高血药

灌胃及肌内注射给予FFSol时间延迟1. 2 h,并能在较长时。FFSol经肌内注射在测 制血药 一时间曲线。维持较高的血药

36h 血 药

由图3、4可知，FFSol与FFNE给药后在大鼠体内

药物的吸收、分布及消除过程，FFSol的血药Cmax较 。FFSol经灌胃给药在48 h后血药

接 近 零 ， FFNE 36h在较高的血药 ，且其释放药物过程平稳 L

FFNE与FFSol达最高血药 时间无明 3别,FFNE能在较长时

接近于零，但FFNE在48 h 较高的血维持较高的血药 。1240中国畜牧兽医46利用DAS 2. 0软件与统计矩法分别计算灌胃 给药和肌内注射给药房室模型与 药代动力学

对生物利用度为202.1%。根据AIC分析最小原则 及权重

R2拟合度接近1的 判断两室模型的主要及FFNE相对生物利 。由表种给药 下，FFNE和FFSol均符合二室模型。

3（中药动学主要参数可知，经灌胃给药FFNE的 由房室模型 算得到，灌胃给药后FFNE较FF­

Sol 的相对生物利

Cmax 约是 FFSol 的 1. 4 倍，Tmax 约是 FFSol 的 1. 8 为187. 4%，肌内注射后倍，由 室模型经计算得到FFNE较FFSol的相FFNE较FFSol的相对生物利用度为211.9%。结

对生物利 为203. 1%。经肌内注射FFNE的算得到FFNE较FFSol的相果表明，两种给药 下，利 室模型与非房室模

Cmax约是FFSol的1. 2倍，切2约是FFSol的1. 8 型 ，获得的药代动力学 基本一致。由 室模型

(<3)曰'U

t- FFSol* FFNE.2+JRI+JUOOUO0

翌賤

0 20

40 时间Time/h60 800 10 20

30 40 50 时间Time/h60 70 80图3 FFNE与FFSol灌胃后药一时曲线Fig. 3 Concentration- time curves of FFNE and FFSol af­ter oral administration图4 FFNE与FFSol肌内注射后药一时曲线Fig. 4 Concentration- time curves of FFNE and FFSol af­

ter intramuscular injection表3 FFNE与FFSol灌胃给药的主要药动学参数Table 3 Main pharmacokinetic parameters of FFSol and FFNE after oral administration参数非房室模型 Non-compartmental model 房室模型 Compartmental modelParameters达峰时间Tmax/hFFSolFFNEFFSol16FFNE28184 804136871613544228184 804峰浓度 Cmax/(mg/L)生物半衰期t/2/h末端消除速率Ke/（1/h）135442105661044113878-1043171—2 174.39500820 0662 107.1362 176.49——药一时曲线下面积（0-t）AUC（0—t）/（mg/L・h）药一时曲线下面积（0-x）AUC（°—x）/（mg/L・h）100361085047——0. 2150. 1860. 1351051414100222223 46214 052体内平均驻留时间（0—t）MRT（°—t）/h体内平均驻留时间（0—x）MRT（°—x）/h1133715705———2031消除速率常数Ki。/d/h）----0 3071室到2室速率常数K12/（1/h）2 室 到1 室 常 K21/ 1/h#生物利

0. 1130. 1731874F/%—4时菲菲等:新型兽用纳米乳载药系统在大鼠体内的药代动力学研究1241表4 FFNE与FFSol肌内注射的主要药动学参数Table 4 Main pharmacokinetic parameters of FFSol and FFNE after intramuscular injection参数室 型 Non-compartmentalmodel室 型 CompartmentalmodelParameters达峰时间Tmax/hFFSolFFNEFFSolFFNE2.0176.6327.0422.0216.2512.0176.6322.0216.251峰浓度 C”*/(mg/L)生物半衰期t/2/h消 Ke/ 1/h)药一时曲线下面积(t) AUC® t)/(mg/L・h)药一时曲线下面积＜0 x) AUC(0 x)/(mg/L・h)12.8137.5330.0213.3350.01——1462.0281474.2588.6619.3422955.0221492.3031530.552947.13168.28513.86917.2483243.338体内平均驻留时间(0 t) MRT(0 t)/h体内平均驻留时间＜0 x) MRT(0 x)/h消除速率常数K10/(1/h)————0.117———————202.10.2220.2761室到2室速率常数K12/(1/h)0.220.161211.92室到1室速率常数K21/(1/h)生物利用度F/%0.244—的AUC约是FFSol的2. 0倍。大鼠肌内注射

3讨论本研究成功建立了高效液相色谱法测定大鼠血

FFNE后，房室模型下Tmax为2. 0 h,与相同条件下 FFSol的T)”无明显差异，明显高于相同条件

x浆中氟苯尼考的含量，血浆中的基质及样品处理过 程中使用的溶剂均对氟苯尼考测定无干扰，建立的

下FFSoKFFNE的AUC明显高于同条件下FF-

SoK说明将氟苯尼考制备成FFNE，在大鼠体内吸

收迅速，吸收程度更高，分布更广泛，这可能跟纳米 乳粒径小、表面带有电荷等性质有关。通过药代动 力学参数及血药浓度一时间曲线可看出FFNE较

FFSol在大鼠体内消除缓慢，半衰期长，在达到最大

方法专属性强、精密度高，能满足大鼠体内样品分析

的要求。目前，氟苯尼考以水产类动物,11-、鸡、

鸭、兔、猪,5-等体内原料药的药代动力学研究 为主，制剂相关药代动力学研究较少，氟苯尼考纳米

血药浓度后能够在长时间内维持较高浓度，体现了

乳的药代动力学研究鲜见报道。纳米乳具有增加难

其具有一定的缓释作用。另外，比较灌胃及肌内注

溶性药物溶解度的作用，且可使药物在体内具有一 定的缓释作用［1618］-本研究利用纳米乳载药技术， 将难溶性药物氟苯尼考包裹于0/W型纳米乳乳滴 的油相中，增加其溶解性，利用DAS 2.0软件计算

FFNE在大鼠体内房室模型与非房室模型的主要药

射FFNE的药代学参数，灌胃给药吸收程度低，消 除相对快。米乳作为 药物 载体， 增 加 药物 溶的同时，可提高药物的生物利用度,123，本研究利用 药代动力学相关

室 型及 室 型代动力学参数，研究了 FFNE与FFSol经灌胃和肌 内注射给药后在大鼠体内的药代动力学行为。研究 结果显示，两种给药条彳下，FFNE和FFSol在大鼠

下 FFNE 体 的生 物利 ， 灌 给药FFNE 室 型及 室 型 下相对生物 利

用度分别为203. 1%与187. 4%，经肌内注射给药

FFNE 室 型及 室 型 下相对生物 利

体内均符合二室模型，与相关文献报道氟苯尼考在 多种动物体内药代动力学模型一致［1920］。利用房室

用度分别为202.1%与211.9%,这与以上结论相符。型与 室 型 算 药动 学 ， 种 剂 型 相同给药条件下结果基本一致。Tmax和Cm”x是衡量药

4结论本研究成

物在动物体内吸收速率与吸收程度的重要参数，

AUC可直观地反映药物在机体内吸收和分布的情

血 中 FFNE 高 液相 含 测 ， 过灌 给药 肌 注 射况。经灌胃给药，房室模型下FFNE的Tmax约是

FFSol 的 1. 8 倍,Cmax 约是 FFSol 的 1. 4 倍,FFNE

给药研究了 FFNE在大鼠体内的药代动力学行为。 该测定方法灵敏度高、准确性好，适用于大鼠给药后

1242中国畜牧兽医46氟苯尼考的药代动力学研究。分析药代动力学参数 表明，与FFSol相比，FFNE具有吸收快、体内分布

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506-514(责任编辑董晓云)