正电子显像剂有其本身的特殊性，即必须在严格的时间内完成生产和就地就近使用，而且在生产与应用之间没有足够时间进行目前认可的所有质量控制（QC）试验，不仅细菌学、内毒素检查是如此，某些化学质量检查也是如此。
正电子显像剂有两个特点，其一是因所用放射性核素的半衰期短，生产这些化合物时必须涉及高水平的放射性，以便最后能得到临床研究需要的有用数量，生产工序必须遥控。其二，所研究的化合物极其微量，生产的绝大多数正电子显像剂不加载体，通常相当于近纳摩
尔量级。这在测定生理机能时具有不产生药效效应的优点。因此，使用于质量控制的分析方法必须具有更低的探测下限。
在正电子显像剂这种特殊情况下，最终产品的质量控制受到时间的，对质量保证来讲，过程控制成为主要因素。因此应建立单独而又严格的生产控制测量方法和程序。例如在生产过程中，采用放射性高效液相色谱（HPLC）和放射性气相色谱（GC）等方法，无疑可以保证产品质量。在线（Online）生产控制更有效的方法是连续监测合成中放射性的变化，这有可能在很早阶段就发现生产过程中的大多数问题。生产工艺研究结束时以及随后工艺和物料来源的任何明显变化，都应通过对几批放射性显像剂的必要质量指标进行验证以进行全面的质量控制。
成分和原材料的质量管理是正电子显像剂质量保证的重要的过程控制。这些原材料包括生产器具以及药物制品等所有成分。每批原材料的一致性和质量必须得到保证并有证明文件。经过“入口控制”后，该批产品必须作出标记并登记批号，且应备有关生产控制方式的证明文件，并制订试验记录和分析方法细则说明。凡药典收载的成分，有详细的说明书就足够了。如果试验方法药典未载明，则必须对其确认并被证实符合质量要求。如果药典未载明而通常用作PET显像剂合成前体的原材料，必须以专题报告形式作出说明，包括名称、鉴定方法、纯度试验说明、稳定性和物理、化学性质。
18
在F-FDG生产中，比较重要的原材料包括靶材料的纯度和丰度、三氟甘露糖的纯度、乙腈的纯度与含水量的高低以及其它化学试剂的质量，同时也包括靶室的清洁程度、反应器皿的清洁程度以及分离纯化材料的质量等，只有这些材料均合乎要求，才能生产出符号要求18
的F-FDG。
任何满足短寿命放射性药物质量要求的体系，均取决于经过良好培训、具有经验的高素质人员，这就要求有一支在药物实践方面有经验的放射性药物化学专家或有经验的放射性药物专家，并要在短寿命放射性药物的专业化生产与分析方面进行培训。
18F-FDG国家暂行标准
•本品为无载体的氟［18F］脱氧氧葡萄糖的无菌、无热原、等渗水溶液。含18F的放射
性浓度，按其标签上记载的时间，为标示量的90.0－110%。
•性状：本品为无色澄明测试液体
•鉴别：（1）取本品适量，用合适的仪器测量本品的半衰期（中国药典2000版二部附录XIII，半衰期测定法），其半衰期为105－115分钟之间。
•(2)取本品适量，照g谱仪法（中国药典2000牘二部附录XIII，g谱仪法）测量，其主要光子的能量应为0.511Kev和可能有的合成峰1.022KeV. •(3)取本品适量，照放射化学纯度项下的方法测量，在Rf值约为0.45处有放射性主峰。 •检查：pH值：应为4.5－7.5（中国药典2000牘二部附录XIII，pH值测量法） •含氨基聚醚2.2.2（K2.2.2）量 对照溶液的配制 精密称取氨基聚醚
(2.2.2)0.025g于50ml 烧杯,加热的二次蒸馏水溶解,次却后定量转移到250ml量瓶里,加水至刻度,摇匀即得含氨基聚醚(2.2.2)量为100.0mg的对照溶液.
•工作曲线的绘制:精密量取对照溶液0.00, 0.05.0.10,0.20,0.40ml,分别置于5ml容量瓶中,依次加入pH值为6.4的柠檬酸一氢钠缓冲溶液1.0ml(称取5.25g柠檬酸和2.0氢氧化钠于烧杯,用50ml水溶解,以0.1mol/L的NaOH溶液和pH计调节pH值为6.4,再稀释到250ml,摇匀,即可),含Pb2+500mg/ml的铅溶液(称取79.93mgPb(NO3)2于烧杯中,加水溶解,转移到100ml容量瓶中,用水定容,摇匀,即可)1.0ml,加水到刻度,摇匀.照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A),在254nm波长处分别测定吸光度,绘制工作曲线,工作曲线相关系数不小于0.99.
•测量法:精密量取供试品溶液0.5ml于5ml量瓶中,以下操作步骤同工作曲线的绘制.测定供试品的吸光度,根据工作曲线求出氨基聚醚(2.22)量.本品每ml含氨基聚醚(2.2.2)量不超过25mg.
•细菌内毒素:取本品适量,至少稀释6倍后,依中国药典2000年版二部附录XIE检查,本品每1ml含细菌内毒素量应小于15EU.
•无菌:取本品适量,依中国药典2000年版二部附录XI H,无菌应符合规定. •其它:应符合注射剂项下有关规定(中国药典2000年版二部附录 IB)
•放射化学纯度 取本品适量,以硅胶为固定相,以乙腈:水(85:5 V/V)为展开剂,按放射化学纯度测量第一法(中国药典2000年版二部附录藏XIII)测量,含氟［18F］脱氧氧葡萄糖放射化学纯度应不低于90%.
•放射性浓度 取本品适量,按中国药典2000年版二部附录XIII,放射性浓度测量法第一法,按标签上记载的时间,放射性浓度应不低370MBq/ml. •类别 放射性诊断用药 •规格 0.37-7.4GBq
•贮藏 本品密封于30ml或10ml无菌瓶中,置于铅容器内.
•有效期 从标定时间开始计算为6小时.
18F-FDG的质量指标
F-FDG是载于美国药典的第一个PET放射性药物，这里按照美国药典（1995年）制订1818
的关于F-FDG的质量要求，对F-FDG的质量指标进行简要介绍。 ① 放射性核纯度
1820
核杂质来源：对于不同的F生产方法，可能产生不同的杂质同位素。以Ne（d，α）1818
F反应生产的F-F2的质量较高，可能的杂质同位素是寿命很短的钠和氖，在加工过程中会逐渐衰变，并在合成期间消失。
18181818-以O-H2O为靶材料，通过O（p，n）F反应生产F-F，其放射性核纯度需要严格的18-控制，因F-F的质量不仅决定最终产品的核纯度，而且还影响亲核取代的反应性。随着
18161313
O-H2O的丰度下降，通过O（p，α）N反应生成N的量增加。另外，来自靶窗箔膜和因箔膜材料改变产生的阳离子型放射性核素杂质也是较有影响的因素。因此，建议用阴离子交
18-换柱来固定吸附F-F。
核纯度的测定：有两种方法可以进行核纯度的鉴定。其一是利用锗半导体多道γ谱仪测量法进行测定，其γ谱出现一个0.511MeV的主光电峰。在检测中，可能出现一个1.022MeV的总峰，这取决于源的几何条件和探测器效率。其二是半衰期测定法，即取一定剂量的18
F-FDG溶液，测定其放射性活度，并记录测量时间，然后以一定的时间间隔进行连续测定5
18
个半衰期内F-FDG溶液的放射性活度，以时间为横坐标，放射性活度的对数为纵坐标作图，得到斜率k<0的直线，由此直线上的任何两点可计算得半衰期，并求得在t=0时的总放射性
1818
活度，与原始总放射性活度相比，从而求得F的核纯度。F的核纯度大于99.8%。 ② 化学纯度
除了合成前体三氟甘露糖（Mannose triflate）和3.4.6-三乙酰-D-葡萄糖醛(TAG)的
1818
纯度影响最终F-FDG的化学纯度外，合成方法和反应条件也显著影响F-FDG的化学纯度。因此在市场购买前体时，尽量选用色谱级试剂。
在氨基聚醚Kryptofix 2.2.2（Kry2.2.2）催化法中，必须在最终产品中控制有机溶剂和Kry2.2.2的含量。利用AG50树脂可以除去Kry2.2.2。元素分析、质谱和色谱已用于测定极微水平的Kry2.2.2。硅胶板-TLC法是目前分析Kry2.2.2最实用的方法，最低检出限量
18
为0.025mg/ml，展开剂为甲醇-30%氨水（9：1 V/V）或0.1%三乙胺甲醇溶液，用碘显色，
18
并与50μg/mL标准Kry2.2.2的层析斑点比较，要求2-F-FDG注射液所呈现斑点的大小及明暗度不能超过标准溶液。
1818
在亲核或亲电取代法中会产生2-F-FDG的差向异构体2-[F]氟-2-脱氧-D-甘露糖1818
（F-FDM）（图）。特别以亲电取代法产生2-F-FDG时，所选择的底物、亲电氟化试剂、
1818
反应溶剂对2-F-FDG和2-F-FDM的构成比例有很大的影响。 表列举了以TAG为底物进行181818
2-F-FDG生产时亲电氟化试剂和反应溶剂对2-F-FDG和2-F-FDM的构成比例的影响。
表 亲电氟化试剂和反应溶剂对2-F-FDG和2-F-FDM的构成比例的影响 亲电氟化试剂 18181818181818181818
18反应溶剂 CH3COOH CH3CN CH3COOH CH3CN C6H6/BF3 Et2/ BF3 C6H14/CCl3F C6H6/ CCl3F 182-F-FDG ：2-F-FDM 65 ：35 65 ：35 27 ：75 30 ：70 50 ：50 100 ：0 70 ：30 95 ：5 18F-F2 F-F2 F-CH3COOF F-CH3COOF F-XeF2 F-XeF2 F-CH3COOF F-CH3COOF 18利用纯的2-F-FDG和2-F-FDM进行PET脑显像，发现局部大脑的代谢率无差异，但
181818
是进行2-F-FDG和2-F-FDM比例的测定仍然是有必要的，并尽量使2-F-FDM的比例低于5%。
18
HPLC法是进行2-F-FDG化学纯度分析的最好方法，以85%乙腈水溶液为流动相，流速为1ml/min，层析柱为反相氨基柱，以视差检测器进行检测，要求化学纯度大于95%。 ③ 放射化学纯度
1818
除含有2-F-FDG外，可以通过放射分析方法来鉴定未反应的[F]氟化物、部分乙酰化181818的[F]氟-脱氧葡萄糖衍生物或[F]氟标记化合物。要求2-F-FDG的放射化学纯度大于95%。
放射性-HPLC法：该法是快速而准确的方法，容易对放射性杂质进行有效的分离并进行定量测定。测定时同样以85%乙腈水溶液为流动相，流速为1ml/min，层析柱为反相氨基柱，用放射性探测器进行检测，要求放射化学纯度大于95%。但使用反相氨基柱，由于拖尾效应，1818
2-F-FDG与[F]氟化物的分离不理想。因此，在乙腈水溶液洗脱的反相氨基柱法中，为了
18
起排代作用，在洗脱液中加入一定量的NaF，才能有效地将[F]氟化物分离并从该柱上洗脱下来。另外，也可用Dionex PA100阴离子交换柱，用0.1mol/L NaOH作为洗脱剂，该法能1818
使[F]氟化物、葡萄糖、2-F-FDG以及部分水解的糖实现分离。
19
TLC法：取适量注射液和标准2-F-FDG溶液分别点于硅胶薄层层析板上，用95%乙腈水溶液为展开剂进行展开，直到溶剂移到层析板长度的约3/4处，取出并干燥，然后用适当
的放射性测定法测定放射性分布。或在已展开的层析板上喷2N H2SO4溶液并在110℃下显色
1819
10min，以确定FDG的Rf值。其2-F-FDG的Rf值应与标准2-F-FDG的Rf值一致，约为0.4。
④ 比活度
比活度（Specific activity）可以通过合成时引入合成系统的氟化物的量来确定。用
18-18
不加载体的F-F的亲核取代法进行F-FDG合成时，比活度能达到270Ci/μmol。在亲电取代合成的情况下，靶气体中的载体氟将会比活度，而此时比活度是靶气体中氟的浓度、靶体积和靶气体压力的函数。载体量依靶设计参数而定，通常可能在0.01~0.02mmol之间变化，在这样的条件下，可能得到的比活度在20~400GBq/mmol（0.54~8Ci/mmol）之间变化，
1818
这时F-FDG所含葡萄糖量在100~300μmol范围。虽然F-FDG-PET显像对其比活度的要求并不严格，但在质量报告中应列出比活度值，也可用放射性浓度（MBq/ml）代替。 ⑤ 物理与生物学指标
对于正电子显像剂的细菌学、内毒素、pH值、等渗性和稳定性等物理与生物学指标也有严格控制的质量参数。这些质量参数的保证主要在于按适当的生产工艺流程操作，并保证产品符合药典的要求。
一般性状：本品应为无色或淡黄色澄明溶液。
细菌学检查：由于大多数正电子放射性药物半衰期短，许多药物对热不稳定，因此，灭菌过程是通过0.22μm无菌过滤器来实现的，并收集在无菌的带盖玻璃小瓶中。生产系统在生产用于人体的放射性药物前，其灭菌的有效性必须通过合格职业人员采用合格流程的予以证实，并且必须至少有三次证明是生产无菌无热原产品的。依其放射和生产特性，本品可在无菌检查完成之前放行使用。
18
在常规的F-FDG生产中，应每月进行一次细菌学抽样检查。送检时取双份1 ml常规18
生产的F-FDG注射液，分别用2管营养肉汤增菌培养液培养72h，观察结果应无细菌生长。
细菌内毒素检查：细菌内毒素不能通过加热和过滤除去，因此，在生产流程中所应用
18
的水溶液、试剂和实验器材等均要求无热原。在F-FDG生产过程中，酸水解过程是除去热原的一个有效的过程，因为在pH<1时， 在80℃以上加热10min，即可相当有效地破坏热原。
热原试验按中华人民共和国药典2000年版进行。取装有0.1ml鲎试剂溶液的试管4支，
18
其中2支各加入0.1ml F-FDG注射液作为试验管，1支加入0.1ml内毒素工作标准液作为阳性对照管，另一支加入0.1ml细菌内毒素检查用水作为阴性对照管，混匀后在37℃水浴中保温60min。观察结果应为鲎实验阴性，定量测定其内毒素含量每mL不得超过175EU/V（EU为内毒素单位，V为在有效期限时总剂量的最大体积）。
18
pH值：F-FDG注射液的pH随生产工艺流程的不同可能有较大的差异。同样，即使是相同工艺流程，批与批之间可能也有较大的变化。pH测定通常用pH计或pH试纸法测定。
18
由于pH测定方便快速，因此应按常规进行。要求F-FDG注射液的pH必须在4.5~8.0之间。
1818
F-FDG注射液经研究证实，在300mCi以上的溶液中，F-FDG在几小时内对氧化和辐射分解是稳定的。
PET显像剂的生产 18F-FDG的合成
F-FDG 作用机理
1818
2-F-2-脱氧-D-葡萄糖(F FDG)是最常用的代谢显像剂，其代谢途径与天然葡萄相似。 通过载体-传递转运系统运输到组织细胞内，在己糖激酶作用下催化磷酸化，变成6-磷酸- 1818
F- 脱氧葡萄糖(F-FDG-PO4)，但它不象6-磷酸-葡萄糖能继续代谢，而较长时间滞留在组
18
织细胞内，在葡萄糖代谢平衡时，滞留量大体上与组织葡萄糖消耗量一致，因此，F-FDG能反映体内葡萄糖代谢状态。 放化合成 核反应
2018
(1) Ne(d,a)F
1818
(2) O(p,n)F 制备方法
(1) 亲电加成反应;
(2) 亲核取代反应包括固相亲核氟化反应和液相亲核氟化反应。水解分为盐酸水解和氢氧化钠水解。
1） 亲核取代法的合成流程（Kry2.2.2催化法）
氨基聚醚2.2.2（Kry2.2.2）催化法是目前首选并广泛使用的方法，其流程如下：
18-① He加压将含有F-F的靶水从靶室内传出，使其通过预先活化的Sep-pak QMA柱而
18-捕获F-F；
18-② 用含3.0mg K2CO3和10.0mg Kry2.2.2的洗脱液1.0ml洗脱F-F到反应瓶中；
③ 将反应瓶在115℃的油浴中加热蒸干，然后，加入乙腈再蒸干； ④ 将20~30mg三氟甘露糖（Mannose triflate）溶解于1ml乙腈，并加入到反应瓶中； ⑤ 将反应瓶置于110℃的油浴中5min，使其进行亲核氟代反应，生成四乙酰基
1818
-2-F-2-脱氧葡萄糖（1.3.4.6-tetra-O-acetyl-2-deoxy-2-[F]fluoro-D-glucose）； ⑥ 吹入N2，吹干反应瓶中的乙腈； ⑦ 在反应瓶中加入1mol/L HCl溶液2ml，在115℃的油浴中加热，水解去掉乙酰保护
基（AcO-）；
18
⑧ 向反应瓶中加入碱性磷酸盐缓冲液终止水解反应，并使溶液pH为中性； ⑨ 加压将反应瓶中所有溶液通过C18反相柱，Al2O3柱及0.2μm微孔滤膜而收集产品瓶
18
中，得到可供注射的F-FDG溶液。
2） 亲电取代法的合成流程
1818
亲电氟化试剂较多，现简单介绍以F-CH3COOF为亲电氟化试剂合成F-FDG的方法。
18
① 将含有F-F2的靶气体从靶室内传出，进入装有0.010ml液氨和12~15ml冰乙酸的
1818
玻璃起泡器中，得到F-CH3COOF，并用KI-Na2S2O3滴定法测定F-CH3COOF的化学产量；
18
② 在F-CH3COOF溶液中加入含25~30mg 3.4.6-三乙酰-D-葡萄糖醛(TAG)的冰乙酸溶
液1ml，然后加热蒸干；
③ 加入2mol/L HCl 3ml，120℃加热10~15min； ④ 加入10 mg活性炭，并加热蒸干；
⑤ 加入3ml乙腈水溶液（0.3%H2O），混合后，使该混合物通过硅胶柱（0.75×10cm），
然后用相同的乙腈水溶液淋洗，弃去前面收集的6.5ml洗提液，收集以后的洗提液15ml； ⑥ 将15ml洗提产物溶液蒸干，加入1 ml无热源H2O，再次蒸干；
⑦ 加入无菌无热源生理盐水，溶解后，用0.2μm微孔滤膜过滤除菌并收集于产品瓶
18
中，得到可供注射的F-FDG溶液。
以上两类方法的生产流程均可在计算机的控制下在自动化合成装置中完成，如西门子公司生产的CTI CPCU自动合成装置和GE公司的FDG MicroLab、TRACERLabFXFN系列自动合成装置
18
是利用亲核取代法进行F-FDG合成的自动化装置；美国Brookhaven National Laboratory
18
研制的SUO自动合成装置是利用亲电取代法进行F-FDG合成的自动化装置。
PET显像剂的质量要求 13N-氨水的质量要求
13
N-氨水（N-NH3·H2O）的制备和质量要求
121313
自1971年由Welch利用C（d，n）N核反应生产出N以来，已有许多文献报道了1313
N-NH3·H2O的产生，并已成功的用于临床PET研究。N-NH3·H2O已广泛应用于临床PET显
13
像，无创地评价心肌和大脑等组织的血流灌注，在静息和负荷状态下利用N-NH3·H2O PET
13
心肌血流灌注显像早期诊断冠心病，并结合F-FDG PET心肌代谢显像作为缺血心肌存活评
13
价的“金标准”。N-NH3·H2O作为PET放射性药物已被美国药典收录，我国药典尚未收录。
13
（1） N-NH3·H2O的制备 13
N-NH3·H2O的合成方法有两种，即还原法和就地在线法。可根据回旋加速器的装备和设置来选择生产方法。
① 还原法
161316
还原法是最常用的方法，利用O（p,α）N反应，用还原剂还原经质子照射O-H2O产13-13-13
生的N-NO2、N-NO3，加热并用He将产生的N-NH3传送到吸收液中，使其捕集到生理盐水或微酸性的生理盐水中。根据所使用的还原剂不同，而分为戴氏合金（Devarda’s Alloy）还原法和钛还原法。
戴氏合金（Devarda’s Alloy）还原法：戴氏合金是一种粉末状的铜锌铝合金，三种
13-13-金属成分所占的比例各为50%，5%和45%。合成时将含有N-NO2、N-NO3的靶水用He加
13-13-压传送到装有戴氏合金和NaOH（2 ：1 W/W）的密闭容器中，N-NO2、N-NO3一经还原成
1313
N-NH3，便由He气流将气态的N-NH3带入生理盐水溶液中。经过滤除菌后，即可得到高比
13
活度的N-NH3·H2O生理盐水溶液。该法操作简单，成本低廉，产物的放射性浓度高，可高达2220~2690MBq/ml，因此，能明显地产生“弹丸”效应。
钛还原法：使用氯化钛（TiCl3）或氢氧化钛[Ti（OH）3]，在碱性介质中完成还原反应，其整个生产过程与戴氏合金（Devarda’s Alloy）还原法相同。 ② 在线法
1213
在线法是一种比较传统的方法，起先利用甲烷气为靶材料，通过C（d，n）N核反应13161613
生产出N-氨。以后随着回旋加速器技术的进步，用O-H2O为靶材料，通过O（p,α）N
13
反应，建立就地在线还原法来生产N-NH3·H2O。
就地在线还原法：利用乙醇作为反应过程中的氧化性自由基清除剂清除靶水中产生的氧
1613-13-化性基团，阻止经质子照射O-H2O而产生N-NO2、N-NO3等高氧化态的氮氧化物，在
13
靶中直接产生N-NH3·H2O。其方法是将乙醇加到无菌脱气的去离子水（电阻率大于15 MΩ.cm ）中成为1~5mmol/L的乙醇水溶液，以该溶液为靶材料，用20~35μA质子束流照射15~20min。轰击结束后，He气加压将靶水传送到与管道末端相连接的IC-OH阳离子交换
13
滤筒，然后用注射用生理盐水洗脱，经过滤除菌后即获得可供注射用的N-NH3·H2O显像剂。该法靶材料准备简单，流程操作简捷，成本低廉，但与戴氏合金还原法相比，产物的放射性浓度较低。
1213
甲烷气法：在气体靶里充入高纯度的甲烷（99.995%），用氘核轰击通过C（d，n）N
13
核反应生产出N-氨。轰击结束后，用He气作为载气将靶内的活性气体传出并吸收在微酸性的无菌无热源蒸馏水中，吸收过程结束后进行碱化处理，然后进行蒸馏纯化，馏分出的1313
N-NH3吸收在为酸性的生理盐水溶液中，经过滤除菌后即获得可供注射用的N-NH3·H2O显像剂。该法因其过程复杂，需要较昂贵的氘气等原因而未被广泛应用。
13
（2） N-NH3·H2O溶液的质量指标
1313
鉴于N的物理半衰期只有10min，因此，N-NH3·H2O溶液的放射性核纯度、放射化学纯度、化学纯度以及药物质量的控制均取决于良好的生产时间、过程控制、快速的质量控制流程和追溯试验。
① 放射性核纯度 核杂质来源：除某些未经处理的靶水中的非挥发性阳离子放射性核素杂质外，还有来自
161518181518
靶窗箔以及少量因O（p,pn）O和O（p,n）F反应产生的O和F标记的杂质，其量取
[9]
决于入射粒子的能量，也取决于生产方法和途径。
18
在利用还原法的生产途径中，由于其过程经过热蒸发过程，因此可以有效地除去[F]氟化物
15
和其他以阳离子形式存在的放射性核素杂质。但在该过程中，可能只有以O-H2O形式存在
1513
的少量O作为杂质核素而存在于N-NH3·H2O溶液溶液中，但在生产完成到显像时的一段
15
时间（约10~15min）内，足可以让少量的O衰减掉。
13
在利用就地在线还原法生产N-NH3的过程中，传出的靶水中可能含有来自靶窗箔膜的阳离子放射性杂质，其成分与含量决定于箔膜的材料、束流强度与能量。在大多数情况下，通过13
将N-氨吸附在阳离子交换柱上，随后进行分步解吸，以除去阳离子放射性核素杂质。由于
13
其它放射性核素对N-氨的污染比对其它正电子显像剂污染的可能性大，因此，对放射性核纯度的检验建议不仅在合成工艺研究阶段要进行，而且要每隔一段时间进行一次。
核纯度的测定：有两种方法可以进行核纯度的鉴定。其一是利用锗半导体多道γ谱仪测量法进行测定，其γ谱出现一个0.511MeV的主光电峰。在检测中，可能出现一个1.02MeV的总峰，这取决于源的几何条件和探测器效率。其二是半衰期测定法，即取一定剂量的13
N-NH3·H2O溶液，测定其放射性活度，并记录测量时间，然后以一定的时间间隔进行连续
13
测定5个半衰期内N-NH3·H2O溶液的放射性活度。以时间为横坐标，放射性活度的对数为
13
纵坐标作图，得到斜率k<0的直线。由此直线上的任何两点可计算得半衰期，N的半衰期
13
为10min，并求得在t=0时的总放射性活度，与原始总放射性活度相比，从而求得N的核
13
纯度。N的核纯度大于99.8%。
② 化学纯度
化学杂质来源：不同的生产方法，其可能的化学杂质不同。在戴氏合金或氯化钛还原法中，其可能的化学杂质是来自于还原剂中的微量的金属离子如铝、钛等。就地在线还原法可能含有添加的乙醇，但因其含量低，不会影响显像。
化学纯度分析：利用HPLC和/或TLC法测定产物的化学纯度。TLC法采用硅胶层析板，以V水：V丙酮：V丙酸=2：3：1的溶液为展开剂，用10%H2SO4乙醇溶液进行喷雾显色；HPLC法用C-18色谱柱和电化学检测器，流动相为V甲醇：V水=85：15，流速为1ml/min；铝离子用铝试剂比色法，钛离子用点滴试验或水杨酸比色法进行检测，载体铵离子用奈氏试剂
13
（Nessler’s reagent）显色法检测。N-NH3·H2O溶液的化学纯度要求大于99%，铝离子含量<1ppm，载体氨的浓度<1mmol/L。 ③ 放射化学纯度
利用放射性-HPLC和/或TLC法测定产物的放射化学纯度。TLC法采用硅胶层析板，以V水：V丙酮：V丙酸=2：3：1的溶液为展开剂，用放射性薄层层析扫描仪进行放射性扫描，获得13
N-NH3·H2O溶液的放射化学纯度；如无该扫描仪，可将展开后的层析板切成等距离的硅胶条，用γ计数仪测定放射性，也能获得理想的结果；放射性-HPLC法用C-18色谱柱和放射
13
性流量检测仪，流动相为V甲醇：V水=85：15，流速为1ml/min。N-NH3·H2O溶液的放射化学纯度要求大于95%。
④ 比活度
13
根据N-NH3·H2O溶液的放射性活度和HPLC法测得的化学量，即可获得比活度，要求134
N-NH3·H2O溶液的比活度不小于37×10MBq/mmol（10Ci/mmol）；也可求得放射性浓度，要求不小于740MBq/ml。
⑤ 物理与生物学指标
一般性状：本品应为无色澄清溶液。
13
细菌学检查：N-NH3·H2O的除菌过程是通过0.22μm无菌过滤器来完成的。在生产中，生产器材和试剂必须是无菌无热源产品。依其放射和生产特性，本品可在无菌检查完成之前放行使用。
18
在常规的N-NH3·H2O生产中，应每月进行一次细菌学抽样检查。送检时取双份1 ml
13
常规生产的N-NH3·H2O注射液，分别用2管营养肉汤增菌培养液培养72h，观察结果应无细菌生长。
内毒素检查：按中华人民共和国药典2000年版进行。取装有0.1ml鲎试剂溶液的试管
13
4支，其中2支各加入0.1ml N-NH3·H2O注射液作为试验管，1支加入0.1ml内毒素工作标准液作为阳性对照管，另一支加入0.1ml细菌内毒素检查用水作为阴性对照管，混匀后在37℃水浴中保温60min。观察结果应为鲎实验阴性，定量测定其内毒素含量每mL不得超过175EU/V（EU为内毒素单位，V为在有效期限时总剂量得最大体积）。
13
pH值：N-NH3·H2O注射液的pH随生产工艺流程的不同可能有较大的差异，同样，即使是相同工艺流程，批与批之间可能也有较大的变化。pH测定通常用pH计或pH试纸法测
13
定。由于pH测定方便快速，因此应按常规进行。要求N-NH3·H2O注射液的pH必须在6.0~8.0之间。
13
PET显像剂的生产 13N-氨水的制备
13
N-氨水（N-NH3·H2O）的制备
13
N-NH3·H2O的合成方法有两种，即还原法和就地在线法。可根据回旋加速器的装备和设置来选择生产方法。
① 还原法
161316
还原法是最常用的方法，利用O（p,α）N反应，用还原剂还原经质子照射O-H2O产13-13-13
生的N-NO2、N-NO3，加热并用He将产生的N-NH3传送到吸收液中，使其捕集到生理盐水或微酸性的生理盐水中。根据所使用的还原剂不同，而分为戴氏合金（Devarda’s Alloy）还原法和钛还原法。
戴氏合金（Devarda’s Alloy）还原法：戴氏合金是一种粉末状的铜锌铝合金，三种
13-13-金属成分所占的比例各为50%，5%和45%。合成时将含有N-NO2、N-NO3的靶水用He加
13-13-压传送到装有戴氏合金和NaOH（2 ：1 W/W）的密闭容器中，N-NO2、N-NO3一经还原成
1313
N-NH3，便由He气流将气态的N-NH3带入生理盐水溶液中。经过滤除菌后，即可得到高比
13
活度的N-NH3·H2O生理盐水溶液。该法操作简单，成本低廉，产物的放射性浓度高，可高达2220~2690MBq/ml，因此，能明显地产生“弹丸”效应。
钛还原法：使用氯化钛（TiCl3）或氢氧化钛[Ti（OH）3]，在碱性介质中完成还原反应，其整个生产过程与戴氏合金（Devarda’s Alloy）还原法相同。 ② 在线法
1213
在线法是一种比较传统的方法，起先利用甲烷气为靶材料，通过C（d，n）N核反应13161613
生产出N-氨。以后随着回旋加速器技术的进步，用O-H2O为靶材料，通过O（p,α）N
13
反应，建立就地在线还原法来生产N-NH3·H2O。
就地在线还原法：利用乙醇作为反应过程中的氧化性自由基清除剂清除靶水中产生的氧
1613-13-化性基团，阻止经质子照射O-H2O而产生N-NO2、N-NO3等高氧化态的氮氧化物，在
13
靶中直接产生N-NH3·H2O。其方法是将乙醇加到无菌脱气的去离子水（电阻率大于15 MΩ.cm ）中成为1~5mmol/L的乙醇水溶液，以该溶液为靶材料，用20~35μA质子束流照射15~20min。轰击结束后，He气加压将靶水传送到与管道末端相连接的IC-OH阳离子交换
13
滤筒，然后用注射用生理盐水洗脱，经过滤除菌后即获得可供注射用的N-NH3·H2O显像剂。该法靶材料准备简单，流程操作简捷，成本低廉，但与戴氏合金还原法相比，产物的放射性浓度较低。
1213
甲烷气法：在气体靶里充入高纯度的甲烷（99.995%），用氘核轰击通过C（d，n）N
13
核反应生产出N-氨。轰击结束后，用He气作为载气将靶内的活性气体传出并吸收在微酸
13
性的无菌无热源蒸馏水中，吸收过程结束后进行碱化处理，然后进行蒸馏纯化，馏分出的1313
N-NH3吸收在为酸性的生理盐水溶液中，经过滤除菌后即获得可供注射用的N-NH3·H2O显像剂。该法因其过程复杂，需要较昂贵的氘气等原因而未被广泛应用。
18F-NMSP
18
F-3-N-烷基螺环哌啶酮
181818-3-N-[F]甲基螺环哌啶酮（F-NMSP）的合成是用环丙基-对-硝基苯酮与F-F进行亲
1818
核反应方法完成的。其F-NMSP的产率为10%~15%，比活度大于10Ci/mμmol。 3-N-[F]
18
氟乙基螺环哌啶酮（F-NESP）可通过螺环哌啶酮的功能性3-N-乙烯衍生物的亲核取代反应
+ 18-来生产。利用3-(2’-溴乙基)-螺环哌啶酮与[K/Kryptofix]F在乙氰溶液中进行取代反
18[67]
应，F-NESP的产率为30%~40%，比活度为2~10Ci/mμmol。
1818
F-NMSP和F-NESP已成功的用于测定突触后D2受体的位置与密度，对测定纹状体中D2受体的位置它是一非常有效的示踪剂。注射后，放射性迅速从血液中清除，大脑尾状核和豆状核有较高的摄取，额叶皮质摄取最低。对于帕金森氏病（Parkinson’s disease）和其它精神性疾病的诊断和鉴别诊断有较大的价值。
18F-NaF
18
F-氟化钠（F-NaF） 181818
F-氟化钠（F-NaF）是重要的骨血流和代谢显像剂。F-NaF PET全身显像在骨质疏松、骨髓纤维化、Paget氏病、骨癌及转移性骨癌等骨代谢性疾病的诊断、治疗反应的监测方面有潜在的应用价值。
18
F-NaF的制备 18
F-NaF制备方法可分为离子交换法和直接处理法。KHCO3生理盐水淋洗阴离子交换膜（如Bio-Rex AGI-X8）法和淋洗离子交换柱（如Dowex 1×8）法是比较理想的半自动化方法，
18
这些方法的最大优点在于可以回收O-H2O，但需要自动化设备及其它特殊装置。直接处理法
1818-是用质子束流持续轰击O-H2O后，得到含F-F的水溶液，溶液纯化后，通过0.22μm
18
的微孔滤膜，经10~20ml无菌生理盐水洗涤吸收后，在收集瓶中得到F-NaF生理盐水溶液。
放化纯度测定
HPLC法：NH2-柱,流动相为含KF的60%乙腈水溶液。 TLC: 硅胶板，展开剂为95%乙腈水溶液，Rf=0。
用量与显像
74--555 MBq (2--15 mCi)；静脉注射后90 min开始显像。
用途
用于骨显像和骨血流测定；定量测定骨代谢，用于骨移植和恢复治疗监测；全身骨扫描有助于转移瘤的早期诊断。
18
18F-MPPF
18
F-MPPF
PET显像能定量的监测体内5-HT1A受体的病理变化。4-(2’-methoxyphenyl)-
1818
1-[2’-(N-2’’-pyridinyl)-p-[F]fluorobenzamido]ethylpiperazine (F-MPPF)是适
18 18
宜的5-HT1A受体PET显像剂，F-MPPF对5-HT1A受体的结合有较高的选择性。F-MPPF的合
18-18
成是利用亲核取代反应由F-F取代相应底物分子中的芳香化硝基基团。F-MPPF的放化纯度大于99%，比活度大于2.9Ci/mmol。
18F-FU
18
F-5-氟脲嘧啶（F-5-FU） 181818
F-5-FU已成功的用于探测肿瘤，在恶性肿瘤中，F的累积增加。F-5-FU-PET显像也可以测量5-FU在肿瘤和正常组织中的药物动力学，为临床治疗方案的确定和改变提供有价
1818
值的依据。F-5-FU是用脲嘧啶与F-F2在冰乙酸溶液中直接进行氟化反应来合成的，18-5
F-5-FU 的放化纯度大于99%，比活度为1.14×10Ci/μmol。
18
18F标记的显像剂 18F-FMISO
18F-FMISO
作用机理
18F-FMISO是在临床上较早使用的一种乏氧显像剂，属于2－硝基咪唑的衍生物，主要应用于乏氧组织的显像。它可通过主动扩散通过细胞膜进入细胞，硝基(NO2)在硝基还原酶的作用下被还原，在非乏氧细胞内，硝基还原产物可立即被氧化；而在乏氧细胞内，硝基还原产物则不能发生再氧化，还原产物与细胞内大分子物质发生不可逆结合，滞留于乏氧细胞中，其浓聚程度与乏氧程度成正比。因此18F-FMISO显像可以用来表示肿瘤组织中乏氧组织的乏氧程度。乏氧组织的有无与多少对于放射治疗计划的制定意义是非常重大的。因为肿瘤组织的氧合程度决定了肿瘤对射线的敏感程度，对于精确放疗来讲同样也决定了肿瘤中射线的剂量分布情况，而这些条件是否能够达到，对临床治疗的最终疗效有着显著的影响。因为照射剂量不足，肿瘤组织组织不能有效消灭；剂量过高患者有可能无法耐受，都会导致治疗的失败。使用18F-FMISO显像我们可以有效的获得有关肿瘤组织的氧合状态的信息，使用这些信息制定放疗计划，我们可以很容易的确定肿瘤细胞的那些部位需要提高照射剂量，从而使照射剂量分布更加合理或者在治疗前根据乏氧情况使用增敏剂提高肿瘤组织的氧合程度。对于放疗后的患者同样可以确定肿瘤组织的乏氧状态的变化，实时监控肿瘤的氧合状态，对于肿瘤的继续治疗意义重大。
放化合成
核反应: 18O(p,n)18F 制备方法: 以
1-(2'-nitro-1'-imidazolyl)-2-O-tetrahydropyranyl-3-O-toluenesulfonylpropanediol（NITTP）作为前体合成[18F]FMISO
1． 在Dewar瓶中加入液氮。检查冷阱是否干燥，如不是，请替换。 2． 打开真空泵。
3． 打开压缩空气和惰性气体开关。
4． 左上角的排气口安装无菌过滤器。向产物导出管安装无菌过滤器（对于
真空试剂瓶应是非通气的过滤器）和无菌针头。不要摘下针头帽。
5． 热室外部的铅防护容器中设置一个用隔膜帽密封的真空瓶。将其连接
到装配有无菌过滤器和针头的导出管上。
6． 安装好18F阴离子分离柱（QMA）（V10-V11之间），以及Al2O3分离
柱（Alumina N）（V14-V12之间）。带有male Luer 接头的Teflon试管连接到分离柱的顶端。确保分离柱连接到相应的分离柱支架和管路上。
7． 将V18和V15之间的管路直接相连。
8． 1号瓶中（阀V1上方对应的试剂瓶，其余类推）加入15 mg Kryptofix
2.2.2.和 3 mg K2CO3（溶于1 ml乙腈和0.5 ml水中）。 9． 6号瓶中加入1 ml HPLC淋洗液（水/乙醇=95/5，v/v）。
10．4号瓶加入1 ml 1 N HCl（市售浓盐酸1 ml，加去离子水至10 ml体积）。 11．5号瓶加入0.5 ml 30%乙酸钠（4.286 g乙酸钠溶于10 ml水中）。 12．3号瓶加入5 mg前体NITTP（溶于1 ml DMSO中）。
13．HPLC洗脱液1号瓶中加入淋洗液（水/乙醇=95/5，v/v）。在峰值切除收集
瓶中添加10倍于峰值体积的注射用水。 14．在UV探测器部分设置波长为220 nm。 15．关闭热室的门。
16．从TRACERlab FXF-N软件下拉菜单中选择适当的方法，并按下“start（开
始）”按钮。
以下步骤由计算机自动控制：
17．回收 [18O]水后，使用1号瓶中 K2CO3 和Kryptofix 2.2.2.混合溶液将
[18F]氟化物洗脱，进入的反应瓶中，溶液通过85°C蒸发干燥。水汽由置于液氮中的冷阱吸收。
18．6号瓶中的前体（NITTP）溶液进入反应瓶，100°C加热8分钟。 19．4号瓶中HCl溶液进入反应瓶，100°C加热5分钟，进行水解。 20．5号瓶中乙酸钠溶液进入反应瓶，中和混合液。
21．粗产品通过Al2O3柱，分离未反应的[18F]F-。3号瓶中HPLC淋洗液冲洗
Al2O3柱。
22．初步纯化后的产品进入HPLC分离模块，进一步纯化，水/乙醇=95/5，流速
8 ml/min。当系统检测到HPLC处放射性计数达到设定阈值后，自动开始收集，得到最终产物（建议使用手动的peak-cut收集产物）。
放化纯度测定
HPLC法: C18-柱,流动相为20%乙腈/水，254 nm。 TLC: 硅胶板，展开剂为乙酸乙酯。
用量与显像
74--370 MBq (2--10 mCi)；静脉注射后45 min开始显像。
用途：测定鼻咽癌、头颈部等肿瘤的乏氧状态，预测放疗效果；区分存活/缺血和坏死/梗塞的心肌及诊断脑血管疾病；测定乏氧感染。
18F标记的显像剂 18F-FLT
3’－脱氧－3’－[F]氟胸腺嘧啶（F-FLT）
18
虽然F-FDG PET显像有诸多的优点，并有广泛的应用前景，但是FDG的摄取并非肿瘤组织所特有，也可浓集于心、脑等正常组织，而且炎症、肉样瘤、结核病变以及泌尿道等也
18
有较多的FDG浓集，因此也有一定的假阳性和较高的阴性预测值。同样，F-FDG的摄取与
111111
肿瘤的增殖活性无相关性，其它肿瘤代谢PET显像剂如C-胆碱、C-蛋氨酸(C-MET)等，
1811
在某些方面能够弥补F-FDG的不足。然而，C的半衰期短，仅20min，只能就地生产应用，不能满足其他PET中心和符合电路SPECT显像应用，因此，开发生产代表细胞增殖的胸腺嘧
18
啶激酶I活性的3’-[氟-18]氟胸腺嘧啶(3′-[F]fluoro-3′-deoxythymidine 18
F-FLT)PET显像剂，在肿瘤诊断中，比FDG反映糖酵解作用更有特异性，并且有广阔的市场应用前景和较大的经济效益。
18
18
人们研究标记核苷，以显示肿瘤组织的增殖特性。其中最成功的标记核苷衍生物是3’-181818
脱氧-3’-[F]氟胸腺嘧啶（F-FLT）。以往由于F-FLT的前体合成过于冗长，以及合成
18
效率低，重复性差等因素，故了F-FLT的临床应用。目前已经研究出了简化、自动化
1818
的合成方法，使F-FLT的合成过程简化，并且可靠性和重复性增加，使得F-FLT可以作为常规显像剂而用于临床。
18
以5’-O-benzoyl-2,3’-anhydro-thymidine（BAThy）为例标记F-FLT。
1． 在Dewar瓶中加入液氮。检查冷阱是否干燥，如不是，请替换。 2． 打开真空泵。
3． 打开压缩空气和惰性气体开关。
4． 左上角的排气口安装无菌过滤器。向产物导出管安装无菌过滤器（对于真空试剂瓶应是非
通气的过滤器）和无菌针头。不要摘下针头帽。
5． 热室外部的铅防护容器中设置一个用隔膜帽密封的真空瓶。将其连接到装配
有无菌过滤器和针头的导出管上。
18
6． 安装好F阴离子分离柱（QMA）（V10-V11之间），以及Al2O3分离柱（Alumina
N）（V14-V12之间）。带有male Luer 接头的Teflon试管连接到分离柱的顶端。确保分离柱连接到相应的分离柱支架和管路上。
7． 将V18和V15之间的管路直接相连。 8． 11号瓶中（阀V1上方对应的试剂瓶，其余类推）加入15 mg Kryptofix 2.2.2.
和 3 mg K2CO3（溶于1 ml乙腈和0.5 ml水中）。
9． 33号瓶中加入10 mg前体BAThy（溶于1 ml DMSO中）。
10． 44号瓶加入350 ml 0.25 M NaOH（0.1 g NaOH溶于10 ml去离子水中）。
11． 55号瓶加入0.75 ml 缓冲液（0.2 M NaH2PO4, 0.314 g NaH2PO4·2H2O溶于10 ml去
离子水中）。在峰值切除收集瓶中添加0.5 ml 0.2 M NaH2PO4缓冲液。 12． 66号瓶加入1 ml HPLC淋洗液（10 mM Na2HPO4/乙醇=92/8，v/v）。
13． HPLCHPLC洗脱液1号瓶中加入淋洗液（10 mM Na2HPO4/乙醇=92/8，v/v，1.79 g
Na2HPO4·2H2O溶于920 ml水，然后加入80 ml乙醇）。 14． 在UV探测器部分设置波长为254 nm。 15． 关闭热室的门。 16． 从TRACERlab FXF-N软件下拉菜单中选择适当的方法，并按下“start（开始）”按钮。
以下步骤由计算机自动控制：
1818
17． 回收 [O]水后，使用1号瓶中 K2CO3 和Kryptofix 2.2.2.混合溶液将 [F]氟化物
洗脱，进入的反应瓶中，溶液通过85°C蒸发干燥。水汽由置于液氮中的冷阱吸收。 18． 33号瓶中的前体（BAThy）溶液进入反应瓶，160°C加热10分钟。
19． 44号瓶中NaOH溶液进入反应瓶，50°C加热10分钟，进行水解，去掉保护基团。 20． 55号瓶中缓冲溶液进入反应瓶。
18-21． 粗产品通过Al2O3柱，分离未反应的[F]F。6号瓶中HPLC淋洗液冲洗Al2O3柱。
22． 初步纯化后的产品进入HPLC分离模块，进一步纯化，10 mM Na2HPO4/乙醇=92/8，流
速8 ml/min。当系统检测到HPLC处放射性计数达到设定阈值后，自动开始收集，得到最终产物（建议采用手动收集Peak-cut）。
18F标记的显像剂 18F-FHBG
18
F-无环鸟嘧啶核苷衍生物
早期评价基因在肿瘤细胞中表达产物的分布及时间对治疗计划的确定有较高的指导意义。利用正电子显像剂进行PET显像可以无创的监测肿瘤的自杀性基因的表达产物，这类显
像剂主要以F标记的无环鸟苷衍生物较多且最有发展前景，如8-F-fluoroacyclovir 181818
(F-FACV)、8-F-fluoroganciclovir(F-FGCV)、1818
8-F-fluoro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)- 1-butyl]guanine (F-FPCV)、
1818
9-[(3-F-1-hydroxy-2-propoxy)methyl]guanine(F-FHPG)和
181818
9-(4-F-3-hydroxymethylbutyl)-guanine (F-FHBG) 等，其中F-FHBG已开始用于临床
181818
研究。F-FHBG是一种抗病毒核苷衍生物，利用亲核取代反应，可获得F-FHBG。F-FHBG的合成产率为10%~15%，放化纯度大于99%，比活度为0.4~0.7mCi/μmol。
1818
18F标记的显像剂 18F-FETNIM
F-氟硝基咪唑（F-FMISO）
PET是进行无创检测肿瘤组织的缺氧程度的有效手段，用于PET显像的乏氧显像剂较多，18181818
其中以F-赤型硝基咪唑（F-FETNIM）、F-氟硝基咪唑（F-FMISO）较为重要。然而，乳
18
腺肿瘤荷瘤鼠研究发现，注射4小时后，F-FETNIM的肿瘤-血液比值和肿瘤-肌肉比值均高1818+ 18-于F-FMISO。F-FETNIM的合成利用亲核取代反应，在[K/Kryptofix]F的催化条件下，18-F与1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2,3-O-异丙基-4-甲苯磺酸丁烷酯反应，经水解纯化后获得
18
放化纯度大于95%，比活度大于8.1mCi/μmol的F-FETNIM。
18
18
18F标记的显像剂 18F-FET
18
F-氟乙基酪氨酸（F-FET） 181818
F-氟乙基酪氨酸是很有价值的肿瘤代谢PET显像剂，与F-FDG相比较，F-FET的优点是：脑肿瘤组织与周围正常组织的放射性比值高，肿瘤边界清楚，图像清晰，更易辨认；
18
肿瘤组织与炎症部位或其它糖代谢旺盛的病灶更易鉴别。通常利用二步法合成F-FET，即18-18
F-F与乙二醇二对甲苯磺酸酯（TsOCH2CH2OTs）反应获得F-CH2CH2OTs，在碱性条件下1818
F-CH2CH2OTs与酪氨酸反应，经HPLC或Sep-Pak柱分离纯化获得F-FET，其放化产率约为40%。
18
18F标记的显像剂 18F-FES
F-17-β-雌二醇（F-ES） 作用机理
肿瘤细胞既可保留与正常细胞相同的受体，也可发生某些受体的过度表达。利用
18F-FES与肿瘤细胞高特异性雌激素受体相结合的原理，可显示受体的分布密度与亲和力，从而从而可用来诊断和评价与雌激素受体有关的肿瘤病变。
放化合成
1818
核反应: O(p,n)F
制备方法: 前体3-甲氧基甲基-16b,17 b -表雌三醇-O-环状砜经亲核氟化、盐酸水解18
后得F-FES。起合成程序为：
在Dewar瓶中加入液氮。检查冷阱是否干燥，如不是，请替换。 打开真空泵。
打开压缩空气和惰性气体开关。
左上角的排气口安装无菌过滤器。向产物导出管安装无菌过滤器（对于真空试剂瓶应是非通气的过滤器）和无菌针头。不要摘下针头帽。
热室外部的铅防护容器中设置一个用隔膜帽密封的真空瓶。将其连接到装配有无菌过滤器和针头的导出管上。
18
18
1． 2． 3． 4． 5．
6． 安装好F阴离子分离柱（QMA）（V10-V11之间），以及Al2O3分离柱（Alumina
N）（V14-V12之间）。带有male Luer 接头的Teflon试管连接到分离柱的顶端。确保分离柱连接到相应的分离柱支架和管路上。
7． 将V18和V15之间的管路直接相连。 8． 11号瓶中（阀V1上方对应的试剂瓶，其余类推）加入15 mg Kryptofix 2.2.2.
和 3 mg K2CO3（溶于1 ml乙腈和0.5 ml水中）。 9． 66号瓶中加入4 ml 25%乙醇水溶液。
10． 44号瓶加入6 ml 0.1M HCl（溶于乙腈，0.6 ml 1N HCL + 5.4 ml乙腈）。 11． 33号瓶加入1 mg前体MMSE（溶于1 ml 乙腈中）。 12． 产品收集瓶中加入13 ml等渗盐水。
13． HPLCHPLC洗脱液1号瓶中加入淋洗液（水/乙醇=50/50，v/v）。 14． 在UV探测器部分设置波长为280 nm。 15． 关闭热室的门。 16． 从TRACERlab FXF-N软件下拉菜单中选择适当的方法，并按下“start（开始）”按钮。
以下步骤由计算机自动控制：
1818
17． 回收 [O]水后，使用1号瓶中 K2CO3 和Kryptofix 2.2.2.混合溶液将 [F]氟化物
洗脱，进入的反应瓶中，溶液通过85°C蒸发干燥。水汽由置于液氮中的冷阱吸收。 18． 66号瓶中的前体（MMSE）溶液进入反应瓶，100°C加热10分钟。 19． 44号瓶中HCl溶液进入反应瓶，100°C加热3分钟，进行水解。
20． 44号瓶中HCl溶液进入反应瓶，100°C加热3分钟，进行水解，重复水解步骤。 21． 再次重复水解步骤
22． 33号瓶中乙醇水溶液进入反应瓶，稀释混合液。
18-23． 粗产品通过Al2O3柱，分离未反应的[F]F。
24． 初步纯化后的产品进入HPLC分离模块，进一步纯化，水/乙醇=50/50，流速7 ml/min。
当系统检测到HPLC处放射性计数达到设定阈值后，自动开始收集，得到最终产物。
放化纯度测定
HPLC法：C18-柱,流动相为乙醇/水(42/58, v/v) 。
用量与显像
74--555 MBq (2--15 mCi)； 静脉注射后60 min开始显像。
用途：用于乳腺癌原发及转移灶显像；治疗效果的监测。
18
18F标记的显像剂 18F-FECH
18
F-氟乙基胆碱（F-FECH） 18 1118 11F-FECH与C-Choline一样也是一种重要的肿瘤PET显像剂，但F-FECH与C-Choline
1818
相比较，其主要优点是F的半衰期长，因此有较充足的标记和显像研究时间。F-FECH的
18-合成采用二步反应法：首先F-F与乙二醇二对甲苯磺酸酯（TsOCH2CH2OTs）反应获得
181818
F-CH2CH2OTs，然后，F-CH2CH2OTs与N,N-二甲基乙醇胺反应获得F-FECH，其放化产率为46.3%。
18
18F标记的显像剂18F-Dopa
18
F-L-多巴（F-L-Dopa） 18
F-L-Dopa用于脑多巴胺受体的PET显像，发现在基底神经节（basal ganglia）放射
18
性累积占优势；F-L-Dopa也用于Parkinson疾病突触前黑质纹状体（Presynaptic nigrostriatal）的功能测定。
作用机理 18
F-FDOPA为L-多巴的类似物，是多巴胺能神经递质前体，它能透过血脑屏障进入脑内
1818
并被多巴脱羧酶脱羧变成6-F-L-氟代多巴胺，在纹状体摄取、储存和释放，根据F-FDOPA 在纹状体摄取和清除速率及其在中枢和外周血中代谢变化的规律，可测定多巴脱羧酶的活性及神经递质多巴胺在脑内的分布，因此，PET显像可用于多巴胺代谢和脑神经递质显像，从而有助于对累及多巴胺系统脑功能活动疾患的诊断。
放化合成
20181818
核反应: (1) Ne(d,a)F; (2) O(p,n)F
18
制备方法: F-L-Dopa的合成是利用2种带有硝基的底物，即3.4-二甲氧基-2-硝基苯
18-甲醛或6-硝基-3.4-亚甲二氧基苯甲醛（胡椒醛）（6-nitropiperonal）与F-F进行亲核
18
取代反应。也可利用F-AcOF与3-O-甲基-4-O-乙酰基-L-dopa甲酯的N-乙酰化衍生物进行
18
亲电反应生产6-F-L-Dopa，其放化产率大于9%，比活度为220mCi/mmol。
放化纯度测定
18
HPLC法：C18-柱,流动相为0.07 M的KH2PO4溶液,280 nM。 TLC: 硅胶板，展开剂为100%二氯甲烷。 对映纯度：C18-柱，手性流动相法。 用量与显像
74--555 MBq (2--15 mCi)；静脉注射后90 min开始显像。
用途：用于评价体内突触前多巴胺能神经的功能；用于帕金森病和肿瘤的诊断。
15O标记的显像剂|15O-water
15
O-H2O
1515
利用O-H2O-PET显像可进行大脑血流（CBF）和心肌血流测量。O半衰期为2min。 作用机理 15
O-水是接近理想的PET血流显像剂，能自由的扩散通过细胞膜，且代谢上为惰性。被组织细胞摄取和保留基本上 与代谢变化无关，而线性地与血流变化成正比。
放化合成
141
核反应 (1) N(d,n)5O;
15
(2) 15N(p,n)O;
1615
(3) O(p,pn)O。 制备方法
在线生产法。在钯催化下，15O-O2与氢反应，常用0.2%--4.0%范围的载体氧气加到靶
15141515
气体中，O-O2由回旋加速器经N（d, n）O核反应生产，O-O2和H2混合进入含有铂催化
15
剂的加热炉进行直接反应而获得O-H2O。
放化纯度测定
放射性GC法测定。 用量与显像
925 MBq (25 mCi)；静脉注射后立即显像。 用途
定量测定组织血流量；用于肿瘤灌注状况和肺血管外水量的测定；用于静息和潘生丁介入PET显像，准确测定缺血病人冠状动脉的狭窄程度及其贮备量。
15O标记的显像剂|15O-butanol
15
O-正丁醇（O-butanol）
15[53]15
有自动化的合成装置用于O-正丁醇的合成，其工艺流程为：O-O2经N2加压通过预先装载有0.1mmol/L三丁基甲硼烷（tributylborane）的Al2O3-SepPak柱，在传输的40~50
15
秒时间内，O-O2与三丁基甲硼烷反应，然后在20秒内用加液泵加入4ml无菌无热源蒸馏水，使洗出液通过C-18 SepPak柱，吹入He气10秒钟，在20秒内用加液泵加入6ml 10%乙醇
15
水溶液，洗脱吸附在C-18 SepPak柱上被纯化的O-正丁醇，经0.22μm无菌过滤器过滤除菌后，接收于无菌无热原的玻璃瓶中。
1515
O-正丁醇的分配系数为1.0，高于O-H2O的分配系数（约为0.9）。弹丸注射后，仅1515
有93%的O-H2O被大脑摄取，而O-正丁醇的摄取是100%。可见，在利用PET进行大脑血
15
流测量中，O-正丁醇是最好的显像剂。
15
11C-Raclopride
[O-甲基-C]雷氯比利（C-Raclopride）、C-MSP及F-FESP 作用机理
11
11
11
18
信息传递是中枢神经系统的重要特征，主要通过神经递质与受体的化系完成。根据这一原理，将与D2受体有高亲和力和高特异性配体用正电子核素标记，通过PET显像可显示D2受体的分布状态、密度变化及功能特性，从而可用来诊断和评价与D2受体有关的神经
11
精神疾病。C-Raclopride是一种多巴胺D2受体的特异性拮抗剂，用于立体特异性研究以及各种神经和精神病包括精神症、垂体腺瘤和帕金森氏病的研究。
放化合成
14111818
核反应: (1) N(p, a)C; (2) O(p,n)F 制备方法:
11111111
(1) C –Raclopride和C-MSP：C-Raclopride的常规生产是通过C-CH3I的O-甲基化反应，通常用于O-甲基化反应的前体是R或S型的异构体纯度大于99.5%的O-脱甲
11
基雷氯比利。C-Raclopride的放化纯度和化学纯度均大于98%，比活度为1.8~3.5Ci/μmol。
18
(2) F-FESP：去甲基前体发生氟乙基化反应制备。 放化纯度测定 11
C –Raclopride：HPLC法，C18-柱,流动相为乙腈/0.01 M的磷酸(30/70,v/v)，230nm。 11C-MSP
C-MSP：HPLC法，C18-柱,流动相为甲醇/0.1 M甲酸铵(78/22,v/v)。 18
F-FESP：HPLC法，C18-柱,流动相为甲醇/100 mM 乙酸铵与乙酸缓冲液(pH 4.8, 75/25)，254 nm; TLC: 硅胶板，展开剂为三氯甲烷/甲醇(9/1)。
用量与显像
74--740 MBq (2--20 mCi)；静脉注射后5--120 min开始显像。
11C-PA
11
C-棕榈酸（C-palmitic acid）
11
用溴十五烷基镁与回旋加速器中生产的C-CO2进行格氏反应，然后用水或稀酸水解，并蒸干所有溶剂，固体用弱酸性磷酸盐缓冲溶液溶解，让该溶液通过阳离子交换柱，并通过
1111
0.22μm无菌过滤器，则获得C-棕榈酸注射液。C-棕榈酸主要用于心脏脂肪酸代谢的研究，
1111
正常心肌C-棕榈酸PET显像为示踪剂均匀累积，缺血心肌为局部的摄取减低。用C-棕榈酸PET显像测量的梗死大小与相关的生物化学评估有良好的相关性。
11
11C-MSP
3-N-[C]甲基螺环哌啶酮{(3-N-[C]methyl)spiperone C-MSP}
111111
C-甲基螺环哌啶酮（C-NMSP）在1983年首先使用于多巴胺D2受体显像。C-NMSP利
1111
用螺环哌啶酮与C-CH3I的N-烷基化反应来合成。放化产率为20%~40%，从C-CO2的生产起总合成时间为40min。经HPLC纯化后，放化纯度和化学纯度均大于95%，比活度为0.6~1.6Ci/μmol。
1111
C-NMSP-PET显像发现，C-NMSP在基底神经节（basal ganglia）有很高的摄取，大部
11
分示踪剂定位于尾状核和豆状核，小脑内很少，因此以C-NMSP PET显像时小脑的放射性为
11
非特异性对照区。注射后C-NMSP迅速穿越BBB与特异性和非特异性受体（如5-羟色胺受体）位点结合。
11
11
11
11C-MHP
11
C-间-羟基麻黄碱（C-meta-hydroxyephedrine） 1111
C-间-羟基麻黄碱是利用间-羟基去甲麻黄碱与C-CH3I的直接甲基化反应来合成，用HPLC纯化，产率为40~50%。它是一种新的心脏交感神经显像剂，静脉注射后，心肌摄取高，
11
但预先给予阻滞剂desioramine后，可抑制心肌对C-间-羟基麻黄碱的摄取。
11
11C-MET
11
C-蛋氨酸（C-MET）
11
C-MET-PET显像可以提供局部组织中的氨基酸利用情况，特别对肌肉等软组织有较高的应用价值，并在肿瘤的分级、分期和良恶性鉴别，神经系统疾病等方面有广阔的应用前景。1111
C标记位置不同，其产物在应用上也有差异。L-[1-C]蛋氨酸在解释其积聚数据方面有优
11
势；L-[S-甲基-C]蛋氨酸合成简单，在解释由输送成分起决定性影响的较复杂应用数据方
11
面有优势，因此应用较L-[1-C]蛋氨酸广泛。
1111
L-[S-甲基-C]蛋氨酸可通过S-苄基-L-高半胱氨酸在液态氨和钠的作用下与C-CH3I进行烷基化反应来制备，反应需12~15min，放化产率高达90%，且方法的可靠性和可重复性
11
均较好。另外，可用L-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐与C-CH3I在NaOH丙酮溶液进行烷基化反
114
应合成L-[S-甲基-C]蛋氨酸，反应需10~15min，放化产率50%，比活度大于10Ci/μmol。
11
L-[1-C]蛋氨酸的合成过程是在C-18柱上预装3mg前体L-高胱氨酸硫内酯（3mg的前体溶于210μL的1M NaOH/乙醇 V/V 1：1 溶液中，使用前配制），同时将C-18柱装于活
11
度计中，生成的C-CH3I由氦气（45mL/min，120秒）加压传出，进入C-18柱被捕获，然后用0.05M NaH2PO4缓冲液（6mL）淋洗，淋洗液经另一个C-18柱和0.2μm的无菌过滤器后收
11
集在无菌无热源的10mL小瓶中，获得C-MET注射液。
11
11C-Flumazenil
[N-甲基-C]氟马西尼（C-RO 15-1788，C-Flumazenil）
作用机理
中枢神经系统存在着能与苯并二氮卓类特异结合的苯并二氮卓受体，这些受体的分布与γ-氨基丁酸(GABA)受体的分布一致，苯并二氮卓类药物的药效是间接通过 GABA起作用的。 苯并二氮卓受体密度的变化与焦虑、失眠、癫痫及舞蹈病等有关。 Flumazenil与苯并二氮卓受体有很高的亲和力，通过PET显像可用来诊断和评价与苯并二氮卓受体有关的神经精神疾病。
11
C-RO 15-1788是苯并二氮杂卓受体的拮抗剂，利用PET显像来研究焦虑症、癫痫和失眠等疾病时大脑区域苯并二氮杂卓受体的分布，并发现在癫痫灶中苯并二氮杂卓受体小于正常含量的29%。
放化合成
1411
核反应: N(p, a)C
制备方法 1111C-RO 15-1788的生产是通过去甲基前体与C-CH3I的N-甲基化反应来生产的，去甲基化前体是氟马西尼或RO 15-5528。其总合成时间为40~50min，放化产率为15~60%，经HPLC纯化后，放化纯度和化学纯度均大于99%，比活度大于1.4Ci/mumol。
放化纯度测定
11
HPLC法: C-Flumazenil, C18-柱,流动相为乙腈/0.01 M的磷酸(20/80,v/v)，254 nm。
用量与显像
74-740 MBq (10--20 mCi)；静脉注射15 min后开始显像。
11
11
11
11C-choline
11
C-胆碱（C-Choline）和F-胆碱
1111
[甲基-C]胆碱（C-胆碱）是一种非常重要的肿瘤PET显像剂，能有效地鉴别诊断脑瘤、
1118
肺癌、食道癌、结肠癌、前列腺癌及膀胱癌等。C-Choline与F-FDG相比较，其主要优点
1118
是：肿瘤显像图像清晰，周围正常组织的放射性低，肿瘤边界清楚；可以观察到骨盆中肿瘤
11
及其转移灶；检查时间大大缩短，给药后5 min内可以进行显像。C-Choline的合成是利11
用C-CH3I与二甲基乙醇胺在100℃的加热条件下反应5min，完成甲基化反应，用阳离子交
11
换树脂纯化后，可获得放化纯度≥95%的C-Choline。
作用机理 1118
C-胆碱和F-胆碱为正电子代谢显像剂，在正常细胞和瘤细胞中可发生合成代谢生成
1118
磷酸胆碱、乙酰胆碱及磷脂胆碱等,因而C-胆碱和F-胆碱PET显像可反映肿瘤代谢状态。
放化合成
14111818
核反应 (1)N(p, a)C; (2) O(p,n)F 制备方法:
11
(1) C-胆碱: C-11碘代甲烷进入C-18柱和CM柱，在C-18柱上预装50μl的前体2-二甲基乙醇胺，待C-11碘代甲烷传输完毕，依次用乙醇和水淋洗C-18柱和CM柱，再用生理盐水淋洗，C-11胆碱经无菌滤膜后进入产品收集瓶，全部合成时间为5分钟，合成效率大于90%。
18
(2) F-胆碱:首先制备标记氟甲基化试剂，然后N,N-二甲基乙醇胺发生氟甲基化反应生成产物。
放化纯度测定 HPLC法 11
C-胆碱, NH2-柱，流动相为乙腈/0.01 M NaH2PO4溶液(80/20, v/v)，205 nm; 18
F-胆碱, C18-柱，流动相为1 mM 2-萘磺酸+0.05 M H3PO4溶液。 用量与显像
185--740 MBq (5--20 mCi)；静脉注射后5 min开始显像。
用途：能有效地诊断脑瘤、肺癌、食道癌、结肠癌、前列腺癌及膀胱癌等肿瘤；在脑肿
1811
瘤显像方面明显优于目前常用的F-FDG和C-蛋氨酸。
11C-Carfentanil
11
C -甲氧基芬太尼（C-Carfentanil） 11
C-Carfentanil是一种Opiate受体结合剂，主要与涉及疼痛感觉的Mm型Opiate受体
11
结合，以描绘该受体在大脑内的分布。C-Carfentanil的生产是通过Carfentanil羧酸衍
11
生物与C-CH3I的甲基化反应来生产的。其放化产率为40%，放化纯度和化学纯度均大于99%，比活度为3.7-7.4 GBq/mumol。
11
11C-b-CIT和18F-b-FP-CIT
11
C-β-CIT和F-β-FP-CIT 作用机理
多巴胺转运蛋白(DAT)是位于多巴胺神经元突触前膜的多巴胺(DA)摄取位点，通过DAT的回收功能，突触间的DA浓度，从而在人体神经精神活动的调节中发挥其重要作用。1118
C-β-CIT和F-β-FP-CIT与DAT 有很高的亲和力，通过PET显像可显示DAT 的分布状态、密度变化及功能特性，从而可用来诊断和评价与DAT有关的神经精神疾病。
放化合成
14111818
核反应: (1) N(p, a)C; (2) O(p,n)F 制备方法:
1111
(1) C-β-CIT：CH3I与nor β-CIT发生烷基化反应制备。
18
(2) F- β-FP-CIT：首先制备标记氟丙基化试剂，然后nor-β-CIT发生氟丙基化反应生成产物。
放化纯度测定
HPLC法：C18-柱,流动相为乙腈/0.01 M的磷酸(25/75,v/v)，254 nM。
用量与显像
74--740 MBq (2--20 mCi)；静脉注射后5-90 min开始显像。
用途：诊断和鉴别帕金森病及帕金森综合征等神经精神疾病；治疗效果的监测；药物成瘾的监测。
18
11C-acetate
11
C-乙酸盐（C-acetate） 作用机理
作为三羧酸代谢循环(TCAC)的直接底物，被心肌细胞摄取后，在线粒体内被合成酶转变1111
为C-乙酰辅酶A,然后经TCAC氧化，产生C-CO2，其量反映TCAC流量，与心肌氧耗量呈正比，因而可用PET无创伤的估测TCAC流量和局部心肌的氧化代谢。
放化合成
14N(p, 11
核反应 N(p, a)C
11
制备方法: C-乙酸盐的合成是利用格氏试剂（Grignard reagent）（如溴甲基镁）与
11
回旋加速器中生产的C-CO2反应，然后用水或稀酸水解，并蒸干所有溶剂，固体用弱酸性磷酸盐缓冲溶液溶解，让该溶液通过氧化银-阳离子交换柱（Dionex出品的OnGuard-Ag），
11
并通过0.22μm无菌过滤器，则获得[1-C]乙酸盐注射液。其化学产额为大于99%。
放化纯度测定
HPLC: Aminex HPX –87H (BioRad),流动相为1 mM 硫酸溶液，UV 229 nm。 TLC: 碱性硅胶板，展开剂为甲醇。
用量与显像
370--740 MBq (10--20 mCi)；静脉注射后5 min开始显像。
用途
估测心肌组织活性和心脏代谢贮备功能；鉴别急性缺血和慢性CAD时的活性或坏死组织；用于多种肿瘤鉴别诊断，如前列腺癌、肝细胞癌。
11
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